Tras la muerte de Isabel la Católica, Felipe el Hermoso y Fernando se disputan la corona de Castilla, dejando de lado a Juana, que es la reina titular y se convierte en una víctima de sus manejos. Mientras tanto, el cardenal Cisneros intenta conseguir lo mejor para el reino. Pero Fernando, al casarse tan solo un año después de la muerte de Isabel, pone en riesgo la unidad hereditaria de los reinos hispanos. La historia abarca un periodo de tres años y sirve de enlace entre las series Isabel y Carlos, Rey Emperador.